Третичные признаки туберозного склероза:

• гипопигментированные пятна,
• повреждения кожи типа «конфетти»,
• поликистоз почек (доказанный радиологически),
• диффузное повреждение эмали зубов,
• гамартоматозные полипы прямой кишки (гистологически подтвержденные),
• лимфоангиомиоматоз легких (подтвержденный радиографически),
• кисты костей (подтвержденные радиографически),
• церебральные гетеротопии или «миграционные тракты» в белом веществе (подтвержденные нейрорадиологически),
• фибромы десен,
• гамартомы других органов (гистологически подтвержденные),
• инфантильные спазмы (синдром Веста).

Пятна гипопигментации

Гипопигментированные пятна (гипомеланозные макулы) располагаются диффузно, асимметрично, преимущественно на животе, спине, передних и боковых поверхностях рук и ног (на кистях, стопах и гениталиях их не бывает).

Пятна гипопигментации могут появляться с рождения или в более позднем возрасте, обычно в первые 2-3 года жизни. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа.

Гипопигментированные пятна при туберозном склерозе локализуются преимущественно на туловище и ягодицах. У людей со светлой кожей пятна удается увидеть только с помощью лампы Вуда. Характерной их особенностью является асимметричность расположения. Отмечена вариабельность числа, размера и формы пятен.

Гипопигментированные пятна встречаются в 90% случаев заболевания и являются одной из наиболее характерных форм кожных проявлений туберозного склероза. Цвет пятен матово-белый (в отличие от молочно-белой окраски при витилиго). Форма овальная или листовидная (рис. 8, а – в). Число пятен колеблется от 3 – 4 до 100 и более («симптом конфетти»).

Еще одним ярким клиническим симптомом заболевания являются депигментированные волосы, брови и ресницы.

	Гипопигментированные пятна (гипомеланозные макулы) на передне-боковой поверхности живота.
	Гипопигментированные пятна (гипомеланозные макулы) на лице («симптом конфетти»).
	Гипопигментированные пятна (гипомеланозные макулы) листовидной формы на заднебоковой поверхности шеи в сочетании с прядями седых волос.

Детекция гипопигментированных пятен у больного с туберозным склерозом под лампой Вуда [Фицпатрик Т., 1999].

Поражение центральной нервной системы

Эпилепсия

Эпилептические приступы — один из наиболее значимых симптомов туберозного склероза. Они наблюдаются у 80 – 92% больных и чаще всего являются манифестным симптомом заболевания. Эпилептические приступы при туберозном склерозе нередко резистентны к противоэпилептической терапии, могут приводить к развитию нарушений интеллекта и поведения и являются одной из главных причин инвалидности у детей. P. Curatolo отмечено, что среди факторов, детерминирующих резистентность к противоэпилептической терапии, наибольшее значение имеют: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, высокая частота приступов, изменение характера приступов с течением заболевания.

Эпилептические приступы при туберозном склерозе могут начинаться на первом году жизни. Чаще всего в этот возрастной период встречаются инфантильные спазмы (синдром Веста), которые в дальнейшем переходят в другие формы фокальной эпилепсии и эпилептических синдромов (например, синдром Леннокса-Гасто). В большинстве случаев наблюдаются эпилептические приступы типа кивков (клевков), абсансов, фокальных или комплексных психомоторных и соматомоторных припадков (с джексоновским маршем или без марша), возможны вторично-генерализованные тонико-клонические припадки. В единичных наблюдениях эпилептические приступы, возникая с первого года жизни ребенка, являются первыми клиническими симптомами туберозного склероза.

Эпилептические приступы при туберозном склерозе в большинстве случаев являются фармакорезистентными.

Когнитивные и поведенческие расстройства

Когнитивные расстройства различной степени тяжести (от легких нарушений до умственной отсталости) при туберозном склерозе наблюдаются у половины больных. Одной из главных причин, определяющих возникновение умственной отсталости, являются фармакорезистентные эпилептические приступы, возникающие на первом году жизни больного ребенка. Другой причиной является наличие корковых гамартом (туберсов), локализующихся в теменной, височной и лобной долях головного мозга. В ряде публикаций показано, что число корковых туберсов у больных с туберозным склерозом коррелирует с нарушениями обучения и проявлениями аутизма.

Изменения поведения характеризуются аутизмом, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), агрессией и/или аутоагрессией. Задержка в умственном и речевом развитии наблюдается более чем в половине случаев туберозного склероза. Характерно нарастание психопатических черт в поведении с недовольством, капризностью, взрывчатостью, застреваемостью на аффективных реакциях. Дети медлительны, торпидны, с трудом переходят от одного вида деятельности к другому. В случаях выраженной задержки умственного развития, коммуникативность у больных с туберозным склерозом утрачивается.

В случаях наличия у больных с туберозным склерозом аутистических черт в поведении, ограничено общение с окружающими, резко подчеркнута отрешенность. Дети проводят почти все время в стороне от всех, сидят, ничем не занимаясь, устремив «пустой» взгляд в пространство, раскачиваются, однообразно вертят или разглядывают кисти рук. При попытках вовлечь их в игру возникают негативистические отказные реакции со злобностью. С годами у них нарастает эмоциональное потускнение с безразличием к родным, формальностью. Периодически меняется настроение: сниженное настроение обычно сочетается с недовольством, агрессивностью; значительно реже наблюдается дисфория с дурашливостью, недовольством.

Сочетание симптомов недоразвития и распада приобретенных навыков, знаний создает сложную картину умственного дефекта. В большинстве наблюдений у детей с туберозным склерозом есть понимание обращенной к ним простой речи и сохранность экспрессивной речи с грубыми аграмматизмами, косноязычием, бедностью словарного запаса. Резко страдают целенаправленная деятельность, психическая активность, побуждения, снижены память и внимание.

В ряде случаев у этих детей в препубертатном, пубертатном периоде возникают стертые психотические состояния, страхи, обманы восприятия, нарастают кататонические расстройства. Наблюдается нецеленаправленное поведение, отсутствует критика собственных поступков, отмечается дезориентировка в окружающем; при этом сохраняется ориентировка в избирательных видах деятельности. Становится явной диссоциация между степенью интеллектуального дефекта и тяжестью нарушения деятельности. Речь используется только в эмоционально-значимой ситуации и напоминает нелепое реагирование случайного характера, не соотносимое с окружающей реальностью [Калинина Л.М., 1973].

Чем раньше дебютирует туберозный склероз, захватывая период от первых месяцев жизни до 1,5 года, тем грубее умственное недоразвитие, что соотносится с коморбидностью заболевания с критическим периодом нейроонтогенеза, явлениями физиологического апоптоза. При этом в 50% случаев наблюдаются умственное недоразвитие и задержка развития локомоторно-статических функций [Калинина Л.М., 1973]. У этих детей нередко до 2-5 лет ставят диагноз аутизма или аутистических черт с тяжелой гиперактивностью [Hunt A., Denis J., Gillberg I., 1987; Gillberg Ch., Ahelsen G., 1994].

Расстройства цикла «сон - бодрствование»

Нарушения сна у большинства больных с туберозным склерозом связаны с длительным периодом засыпания, бессонницей, частыми ночными пробуждениями, снохождением (сомнамбулизмом) и ранним пробуждением.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта у больных с туберозным склерозом многообразны, в патологический процесс могут быть вовлечены: полость рта (узловые опухоли, фибромы или папилломы, дефекты эмали зубов); печень (одиночные и множественные гамартомы и ангиомиолипомы); прямая кишка (ректальные полипы). Наиболее типичные нарушения, выявляемые при исследовании ротовой полости, ― это узловые опухоли, фибромы или папилломы. Они локализуются, главным образом, на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также встречаются на губах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе.

Полипы толстого кишечника при туберозном склерозе [Chatelain D. et al., 2004]: А - эндоскопическое исследование прямой кишки, В – гистология биопсийного материала полипа.

Большее число больных с туберозным склерозом имеют полипы прямой кишки (ректальные полипы), которые встречаются в 50 – 78% случаев, протекают бессимптомно (лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации) и не склонны к малигнизации. Обычно ректальные полипы выявляются у больных старше 20 лет, они диагностируются при пальцевом исследования прямой кишки и/или с помощью инструментальных методов исследования (сигмоидоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки). Как правило, ректальные полипы при туберозном склерозе имеют благоприятный прогноз.

Поражение костной ткани

Костные изменения являются случайной находкой у больных с туберозным склерозом, они часто не проявляют себя клинически и выявляются при плановых рентгенологических исследованиях. Наблюдаются кистоподобные изменения и склеротические участки, излюбленной локализацией которых являются кости свода черепа, таза и позвонки, утолщение коркового слоя трубчатых костей, дефекты эмали зубов.

Рентгенография черепа больного туберозным склерозом: визуализированы «пальцевые вдавления» в костях свода черепа, а также множественные петрификаты (кальцинаты) небольших размеров, которые чаще всего локализуются в области III и боковых желудочков (но могут располагаться и в корковом веществе мозга, в мозжечке).

Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных с туберозным склерозом. Возможны несколько вариантов дефектов эмали зубов: небольшие углубления, невидимые без увеличения, около 4 мкм в диаметре; углубления в эмали зубов до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления в эмали зубов, видимые невооруженным глазом, около 100 мкм в диаметре. Одним из наиболее типичных нарушений при туберозном склерозе является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе.

Диагностика повреждения эмали зубов у больного туберозным склерозом [Franz D.N., Glauser T.A., 2007]: показаны точечные повреждения (А) и кратерообразные дефекты (В). Для визуализации повреждений эмали использован красный медицинский краситель.

Признаки, встречающиеся при туберозном склерозе

Пятна гиперпигментации

Гиперпигментированные плоские пятна цвета «кофе с молоком» ("cafe - au - lait", франц.; "milk coffee", англ.) и «веснушчатые гроздья» на коже, типичные для нейрофиброматоза, в 14,5% случаях могут определяться и при туберозном склерозе, но в последнем случае они встречаются реже, их число обычно не более пяти, что не превышает средних популяционных значений.

Мягкие фибромы

Встречаются у 30% больных с туберозным склерозом. Они представляют собой множественные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях (molluscum fibrosum pendulum, лат.). Другой вариант мягких фибром представляет собой множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи (и такого же цвета) мелкие образования, размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу.

Множественные папилломы на задней поверхности шеи у больного туберозным склерозом [из Dr. Dubin Collection].

Невус сальных желез на волосистой части головы у больного туберозным склерозом [из Dr. Dubin Collection].

Важно помнить!

Диагностика туберозного склероза основывается на междисциплинарном подходе с участием специалистов различного профиля (нейрогенетиков, неврологов-эпилептологов, нейрохирургов, нейрорадиологов, психиатров, психологов, дерматологов, терапевтов, врачей функциональной диагностики и др.), имеющих профессиональную подготовку в области наследственных нейрокожных синдромов.

Важно помнить, что туберозный склероз – это динамический процесс, при котором новая симптоматика может появляться по мере взросления пациента и членов его семьи, являющихся асимптомными (малосимптомными) носителями причинных генных мутаций. Поэтому важна организация диспансерного наблюдения в специализированных неврологических центрах.

В Красноярске специализированная неврологическая помощь больным туберозным склерозом и членам их семьи организована на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Красноярского государственного медицинского университета.

Материал подготовили:
Наталья Шнайдер, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, руководитель Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Евгения Шаповалова, ассистент кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, невролог-нейрогенетик Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Источник:
- Шнайдер Н.А., Максимова Ю.В., Максимов В.Н., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А. Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла): Учебное пособие с грифом УМО Министерства образования РФ для системы последипломного образования врачей. / Под ред. Н.А. Шнайдер, Ю.В. Максимовой. ― Красноярск, 2010. – 112 с.

Полезные статьи:
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Эпидемиология факоматозов // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Том IV, №2-3.- С.46-54.
- Шнайдер Н.А. Туберозный склероз: дефиниция, особенности клинического течения // Международный неврологический журнал. - 2010. - № 2(32).- С.5-13.
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А., Дмитренко Д.В., Садыкова А.В., Шаповалова Л.П. Детская эпилепсия: эпидемиология, особенности клинического течения // Вестник клинической больницы № 51. - 2010. - Т. III, № 10.- С.32-37.
- Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Молгачев А.А., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А. Значение междисциплинарного подхода к диагностике туберозного склероза (болезни Бурневилля-Прингла) // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство (лекции, статьи, тезисы докладов). Том 2.- Красноярск.- 2009.- С.184-189.
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А., Молгачев А.А., Шаравии Л.К. Клинические наблюдения поздней диагностики туберозного склероза у детей младшего школьного возраста // Вестник клинической больницы № 51. – 2008. – Т. III, № 6.- С.51-58.

Полезные ссылки:
- Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого http://klinika.krasgmu.ru/common.php?page_doc&doc=7753

© Авторские права защищены. При использовании материала ссылки на авторов и КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого обязательны.