Центр международных программ |
Е.В. Глущенко1, Н.А. Шнайдер1, М.И. Воевода2, В.Н. Максимов2, А.А. Аллахвердян2, Е.А. Козулина1, М.С. Пилюгина1
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития, Красноярск1, РФ; НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск2, РФ
В настоящей статье рассматривается роль молекулярно-генетического исследования в доклинической диагностике наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1 А типа на клиническом примере заболевания у ребенка 7 лет.
Ключевые слова: наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута, молекулярно-генетическое исследование, ДНК-диагностика.
Е. V. Glushenko1, N. A. Shnayder1, M. I. Voevoda2, V.N. Maksimov2, A. A. Allachverdyan2, E. A. Kozulina1, M. S. Pilyugina1
Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk1, RF; State Scientific Research Institute of Therapy RAMS, Novosibirsk2, RF
This paper examines the role of molecular genetic studies in the preclinical diagnosis of hereditary neuropathy Charcot-Marie-Tooth on the clinical case of early diagnosis of disease in a child 7 years old.
Key words: hereditary neuropathy Charcot-Marie-Tooth, molecular genetic study, DNA diagnostics.
Введение
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута (ННШМТ, син.: невральная амиотрофия, OMIM: 118200, 118210) – это наиболее распространенная форма (1:2500) среди всех наследственных нейропатий, характеризующаяся генетической гетерогенностью, выраженным клиническим полиморфизмом и хронически прогрессирующим течением [5, 7]. В России распространенность ННШМТ составляет 5,7 на 100000 [6]. По данным Е.А. Козулиной (2006), распространенность ННШМТ в Красноярске составила 9,17 на 100 000 населения [8]. Для сравнения, в Новокузнецке распространенность этого заболевания составляет 4,0 на 100000 населения (Корень О.Л., 2003), Самарской области - 13,3 на 100000 (Скупченко В.В., Новикова Н.П., 2001), Томске - 0,0218 на 10-3, Томской области - 0,0230 на 10-3 (Пузырев В.П., Назаренко Л.П., 2000). Различие в структуре ННШМТ между регионами Западной Сибири (Новокузнецк, Томск, Томская область) и Восточной Сибири (Красноярский край) могут быть исторически обусловлены особенностью заселения и освоения данных регионов.
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута поражает все расы и национальности без возрастных и гендерных различий, но чаще страдают люди молодого, трудоспособного возраста (20-30 лет). Прогредиентное течение заболевания с быстрым развитием осложнений и отсутствием эффективного лечения у больных с ННШМТ приводит к снижению качества жизни и ранней ивалидизации (рис. 1, 2). Однако ННШМТ не влияет на фертильность и продолжительность жизни больных, что обусловливает их значительное накопление в семьях и в популяции в целом [5, 9].
В соответствии с данными электрофизиологических и морфологических методов исследования, характера поражения периферических нервов можно четко дифференцировать 2 основных типа ННШМТ [5, 8]:
1. миелинопатии (ННШМТ 1 типа), характеризующиеся по данным электронейромиографии (ЭНМГ), значительным снижением скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным (менее 38 м/с) и чувствительным волокнам периферических нервов, а морфологически - сегментарной гипертрофической демиелинизацией нервов с формированием так называемых «луковичных головок»;
2. аксонопатии (ННШМТ типа 2), характеризующиеся первичным поражением аксонов периферических нервов, при этом СПИ по периферическим нервам в пределах нормы или умеренно снижены, а на биопсии - структура миелина остается сохранной.
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута 1 типа – наиболее частый вариант, на долю которого приходится более 80% случаев ННШМТ [1, 4]. В абсолютном большинстве случаев заболевания из группы ННШМТ 1 типа наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинически ННШМТ 1 типа характеризуется дебютом в возрасте 10-20 лет, сухожильной арефлексией, потерей глубокой и поверхностной чувствительности, периферическими дистальными парезами конечностей, деформацией стоп, кистей, позвоночника, тремором конечностей, вегетативными нарушениями [5, 8].
Основной ген, ответственный за развитие большинства случаев ННШМТ 1 типа, расположен на коротком плече 17 хромосомы (17р11.2-р12) и кодирует синтез структурного белка периферического миелина РМР22 (рис. 2). Дупликация в гене РМР22 данного хромосомного локуса обуславливает развитие ННШМТ 1А типа. Распространенность ННШМТ 1А типа наиболее высока и достигает 12,9 случаев на 100000 населения [4, 9, 10].
Трудности диагностики ННШМТ связаны с клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболевания (рис. 3). В наибольшей степени страдают толстые «быстрые» нервные волокна, покрытые миелиновой оболочкой («мякотные» волокна) – такие волокна иннервируют скелетные мышцы. Длинные волокна повреждаются сильнее, поэтому в первую очередь нарушается иннервация наиболее дистальных (удаленных) мышц, испытывающих большую физическую нагрузку – это мышцы стоп и голеней, в меньшей степени – мышцы кистей и предплечий. Важной составляющей ранней диагностики ННШМТ является тщательно собранный семейный анамнез (анализ родословной) и, по возможности, обследование всех больных членов семьи первой и второй степени родства, включая клинически асимптомных/малосимптомных («здоровых») носителей мутантного гена. Это важно для уточнения типа наследования и расчета генетического риска наследования ННШМТ в данной семье [2, 10].
У клинически симптомных больных основным методом диагностики является фенотипирование (внешние признаки заболевания – парезы, амиотрофии, контрактуры суставов, нарушения локомоторных функций). На доклинической стадии заболевания, при отсутствии ЭНМГ-признаков демиелинизации или аксонопатии, молекулярно-генетическое исследование является единственно возможным методом ранней диагностики ННШМТ [4, 9]. Но в связи с тем, что ДНК-диагностика является дорогостоящим и мало доступным для большинства населения методом диагностики в РФ, в нашей стране до сих пор редко даже клинически поставленный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием.
В то же время в отягощенных по данному заболеванию семьях профилактика ННШМТ основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике причинных генных мутаций [2, 3, 7]. Важную роль молекулярно-генетического тестирования в ранней (доклинической) диагностике ННШМТ в отягощенных семьях демонстрирует представленный клинический пример.
Клинический пример
Пробанд А., 7 лет. (IV, 9), был активно осмотрен нами как родственник первой линии родства больного с ННШМТ, жителя Красноярского края. На момент осмотра активно жалоб не предъявлял.
В неврологическом статусе у пробанда нарушений не выявлено. По данным компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного «Вибротестера МБН» (Москва) - высокочувствительного метода диагностики нарушений вибрационной чувствительности - показатели с дистальных отделов верхних и нижних конечностей у ребенка находились в пределах возрастной нормы. По результатам ЭНМГ срединного, малоберцового и большеберцового нервов снижения скоростных и амплитудных показателей не зарегистрировано.
Семейный (наследственный) анамнез был отягощен по материнской линии: наследственная сенсомоторная нейропатия Шарко-Мари-Тута была диагностирована у двоюродных бабушек (II,2; II,6) и двоюродного дяди пробанда (III,2) (рис. 4). Однако тип наследования заболевания из-за отсутствия сведений о состоянии здоровья других родственников пробанда на момент первичного осмотра ребенка уточнить не удалось.
Во всех впервые диагностированных нами случаях (исключая пробанда – асимптомного носителя мутации) клиническая картина заболевания периферической нервной системы была однотипной и характеризовалась медленно прогредиентным дистальным вялым тетрапарезом с формированием деформаций по типу «полых» стоп, амиотрофиями, преимущественно мышц кистей и стоп, расстройством всех видов чувствительности на уровне дистальных отделов рук и ног, нарушением походки.
В ходе активного неврологического осмотра и параклинического обследования членов родословной пробанда первой и второй линии родства на базе Межкафедральной лаборатории медицинской генетики КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого нами впервые была выявлена ННШМТ у мамы пробанда (III,21), а также еще у 8 членов родословной: I,1; II,8; II,12; III,13; III,14; III,15; IV,1; IV,8 (рис. 5).
Клинический диагноз ННШМТ всем выявленным больным членам родословной пробанда был подтвержден нами нейрофизиологически и генетически. Компьютерная паллестезиометрия и ЭНМГ проводилась всем выявленным нами больным, а также клинически асимптомным («здоровым») членам родословной в условиях кабинета нейро-мышечной патологии Межкафедральной научно-исследовательской лаборатории медицинской генетики КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск). Молекулярно-генетические исследования проводились совместно с Лабораторией молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Для выявления причинной мутации, характерной для ННШМТ 1А типа, использовались реагенты фирменного набора «CMT-dup» (ООО «Центр Молекулярной генетики», Москва).
У асимптомного пробанда А. нами также была выявлена дупликация в гене РМР22 на хромосоме 17р11.2 по двум маркерам 17dup5 и 17dup4 (рис. 6).
Учитывая отягощенный клинико-генеалогический анамнез и результаты ДНК-диагностики у пробанда, нами была впервые на доклинической стадии диагностирована Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута 1А типа, семейная форма, с аутосомно-доминантным типом наследования.
Родителям и участковому педиатру даны рекомендации по диспансерному наблюдению ребенка у врача-нейрогенетика, выбору спортивных нагрузок, питанию, особенностям подбора обуви, лечебной физкультуре, санаторно-курортному лечению для снижения темпов прогрессирования заболевания (стабилизации патологического процесса).
Заключение
Таким образом, на клиническом примере убедительно показано, что молекулярно-генетическое исследование лежит в основе доклинической диагностики бессимптомного носительства мутантного гена и является основным и пока единственно возможным подходом к профилактике прогрессирования ННШМТ в отягощенных семьях.
Список литературы
1. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник. ― М.: ГЭОТАР, 2002. – 448с.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. ― М: Медицина, 2003. ― 446с.
3. Глущенко Е.В. Диагностика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута у детей // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство. - Красноярск. - 2009. - Т.1. - С. 62-66
4. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. – М: МИА, 2002. – 591с.
5. Левин О.С. Полиневропатии – М.: МИА, 2006. – 496с.
6. Шнайдер Н.А, Глущенко Е.В, Козулина Е.А. Наследственные нейропатии // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2008. - № 5, Приложение III.- С. 88-94.
7. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В. Наследственная нейропатия – гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний периферической нервной системы // Вестник Клинической больницы № 51. – 2009. – Т. 3, № 4. – С.15-20.
8. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В., Кантимирова Е.А. и др. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута: Учебное пособие для последипломного образования врачей. - Красноярск: Издательство Гротеск, 2010. – 105с.
9. Gallardo E, García A, Combarros O. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: spectrum of clinical and magnetic resonance imaging features in leg and foot muscles // Brain. – 2006. – Vol. 129, №2. Р. 426-437.
10. Lee Y.C, Lee T.C, Lin K.P. et al. Clinical characterization and genetic analysis of a possible novel type of dominant Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromuscul Disord. – 2010. Vol. 20 №8. – Р. 534-539.
(c) Все права защищены. Полное или частичное копирование материала статьи разрешено только при обязательном указании автора и прямой гиперссылки. // Клиническое наблюдение доклинической диагностики наследственной моторно-сенсорной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1А типа у 7-летнего мальчика / Е.В. Глущенко, Н.А. Шнайдер, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, А.А. Аллахвердян, Е.А. Козулина, М.С. Пилюгина // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Т.IV, №2-3.- С.104-108.