Н.А. Шнайдер
Красноярский ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск
Контакты: Наталья Алексеевна Шнайдер NASchnaider@yandex.ru
Хондродистрофическая миотония характеризуется генерализованной миотонической миопатией, маскообразным лицом, скелетной дисплазией, контрактурами суставов, задержкой роста и созревания костной ткани. Идентифицировано два типа заболевания в зависимости от возраста дебюта: тяжелая неонатальная форма, которую иногда называют 2 типом (синдром Стува—Видеманна), и классическая форма (синдром Шварца—Джампела) с дебютом в младенческом или детском возрасте.Ключевые слова: хондродистрофическая миотония, синдром Шварца—Джампела, генетика, клиника
Clinico-genetic heterogeneity of chondrodysthrophic myotonia N.A. Shnayder
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Vojno-Yasenetsky
Chondrodystrophic myotonia characterized by generalized myotonic myopathy, masklike face, skeletal dysplasia, contracture of joints, growth retardation and bone maturation delay. Two types have been defined by the age of manifestation of the symptoms: the severe neonatal form, sometimes called type 2 (Stuve-Wiedemann syndrome), and the classical form (Schwartz-Jampel syndrome) with late infantile or childhood manifestation. Therapy targets electrical stabilization of the muscle membrane. Successful therapies include anticonvulsants and antiarrhythmic drugs. Key words: chondrodystrophic myotonia, Schwartz-Jampel syndrome, genetics, clinicsВведение
29 февраля 2008 г. в Европе впервые проведен День редких (орфанных) болезней (European Rare Disease Day). Этот день отмечается по инициативе Европейской организации по изучению редких болезней — EURORDIS (European Organisation for Rare Diseases). Дата (29 февраля) выбрана не случайно, это день, который бывает 1 раз в 4 года. Это «особый день для особенных людей». 29 февраля 2012 г. (4 года спустя) вновь состоялся День редких болезней. В этот день организации, занимающиеся редкими заболеваниями, провели общественные акции во всех странах Евросоюза. Обучающий семинар для врачей и студентов старших курсов был проведен и на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Красноярского ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.
Еще в 80-е годы XX столетия некоторые страны обратили внимание на проблему людей с редкими заболеваниями. Сейчас в Австралии, Тайване Сингапуре, США, Японии, в странах Евросоюза приняты специальные законы, стимулирующие науку и бизнес разрабатывать препараты для лечения редких заболеваний. В последние годы аналогичные законодательные акты принимаются и в Российской Федерации. В странах Европы сегодня насчитывается около 300 тыс. человек, страдающих одной из так называемых редких болезней. Некоторые пациенты ждут по 25−30 лет, прежде чем им будет поставлен правильный диагноз. К редким заболеваниям принято относить такие, которые встречаются не чаще чем 1 случай на 2 тыс. человек. По оценкам экспертов, в мире существует до 7 тыс. опасных для жизни человека редких болезней, 80 % этих заболеваний являются следствием генетических дефектов. Одним из редких болезней можно считать и хондродистрофическую миотонию (ХДМ).
EURORDIS подчеркивает, что повысить эффективность диагностики и терапии редких болезней можно лишь в рамках широкого международного сотрудничества и регулярного обмена информацией.
Миотония — это класс наследственных болезней, в основе которых лежит мембранный дефект (каналопатия), проявляющийся в отсроченном расслаблении мышц, спазме их на несколько секунд, возникающем после произвольного сокращения или механического (электрического) возбуждения [1, 2]. ХДМ (син.: синдром Шварца—Джампела, синдром Аберфельда, синдром Шварца—Джампела—Аберфельда, спондилоэпиметафезиальная дисплазия с миотонией, остеохондромускулярная дистрофия) впервые описана в начале XX в. американскими врачами — нейроофтальмологом Robert Steven Jampel и педиатром Oscar Schwartz, которые в 1962 г. в журнале «Archives of Ophthalmology» опубликовали статью «Врожденный блефарофимоз с уникальной генерализованной миопатией». В этой статье авторы представили клиническое наблюдение наследственного нейромышечного заболевания у 2 детей (6-летнего мальчика и 3-летней девочки) из одной семьи, сделав акцент на следующих симптомах: врожденном блефарофимозе (уменьшении глазных щелей при нормальном развитии век), двойном ряде ресниц, необычном («наморщенном») выражении лица, дефиците мышечной массы в сочетании с костными деформациями и незначительным повышением уровня альдолазы в сыворотке крови. Электромиография не проводилась. Авторы высказали предположение, что заболевание обусловлено генерализованным поражением мышц и сухожилий в период младенчества. Позже невролог Donald Aberfeld (1965) повторно описал этих детей, сконцентрировав внимание на неврологической симптоматике, в частности на прогрессирующем характере миотонического синдрома. Автор отметил, что для этого заболевания характерны миопатическая миотония с врожденным блефарофимозом и характерным выражением лица, костная дисплазия и мышечные контрактуры [3, 4]. В связи с вкладом автора в описание новой самостоятельной нозологической формы нейромышечной патологии ХДМ в зарубежной литературе известна также как синдром Аберфельда или синдром Шварца—Джампела—Аберфельда.
В 1971 г. Stuve и Wiedemann описали 2 сестер и их двоюродного брата с клинической картиной заболевания, напоминающего синдром Шварца—Джампела— Аберфельда, но имеющего свои особенности: низкий рост, кампилодактилию (сгибательную контрактуру проксимальных межфаланговых суставов пальцев кисти) с ульнарной девиацией, контрактуры локтевых и межфаланговых суставов, укорочение трубчатых костей с увеличением их метафизов. Одна больная умерла на 10-й день жизни от дыхательной недостаточности с развитием апноэ, у ее сестры развился спонтанный эпизод злокачественной гипертермии с повышением температуры тела более 41 °С и летальным исходом на 5-й день жизни. Их двоюродный брат также умер от дыхательной недостаточности в неонатальном периоде. Родители пациентов были родственниками: матери были сестрами, а отцы — братьями. Авторы предположили, что на- следственное заболевание было обусловлено необычной родственной связью между родителями пациентов. В 1987 г. Farrell и соавт. описали сходное тяжелое патологическое состояние у новорожденного мальчика, приведшее к его смерти в 12-дневном возрасте. Позже Al-Gazali (1993), Kozlowski и Tenconi (1996), CormierDaire (1998) и другие авторы подтвердили, что синдром Стува—Видеманна, имеющий фенотипическое сходство клинической симптоматики с ХДМ 1А и 1В типов, самостоятельное наследственное нейромышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Классификация
В настоящее время признано, что 1А (классический) и 1В генетические типы ХДМ связаны с раз личными по степени тяжести мутациями гена HSPG2 (heparan sulfate proteoglycan 2), кодирующего синтез белка перлекана на хромосоме 1p34-p36.1 [5]. В 2006 г. Stum и соавт. идентифицировали 25 различных мутаций гена HSPG2, включая 22 новые мутации, распределенные на различных участках гена у 35 пациентов из 23 семей с ХДМ 1 типа. В 2001 г. Arikawa-Hirasawa описал гомозиготную дупликацию гена HSPG2 в позиции 34 на хромосоме 1р при синдроме Силвермана—Хэндмекера. Эта нулевая мутация приводит к полному выключению синтеза перлекана. Концептуально, автором предложено выделить 1С тип ХДМ в виду схожести клинического течения и генетической природы ХДМ 1 типа и синдрома Силвермана—Хэндмекера. ХДМ 2 типа обусловлена мутацией гена LIFR (leukemia inhibitory factor receptor), кодирующего рецептор фактора ингибитора лейкемии на хромосоме 5p13.1 [6]. Генетическая гетерогенность ХДМ легла в основу последних изменений клинической классификации заболевания.
Эпидемиология
Считается, что ХДМ, включая 1 и 2 типы, является редким наследственным нейромышечным заболеванием. Ее эпидемиология в мире изучена недостаточно. В Национальном институте здоровья (NIH — National Institutes of Health) США заболевание внесено в список редких болезней — ORD (Office of Rare Diseases). Термин «заболеваемость ХДМ» отражает число ежегодно вновь зарегистрированных случаев. Однако в случае с ХДМ понятия заболеваемость и распространенность (накопленная заболеваемость) могут быть относительными величинами, поскольку (ввиду тяжести заболевания и короткой продолжительности жизни пациентов) ХДМ редко диагностируется прижизненно специалистами, не имеющими специальной подготовки в области наследственной нейромышечной патологии. Ряд экспертов считают, что распространенность и заболеваемость ХДМ могут значительно отличаться. К примеру, непродолжительное заболевание, подобно гриппу, может иметь высокую ежегодную заболеваемость, но низкую распространенность, в то же время пожизненное заболевание, подобно сахарному диабету, может иметь низкую ежегодную заболеваемость, но высокую распространен- ность.
Хотя ХДМ первоначально описана в США и Канаде (позже в Европе — Франции, Португалии, Ита- лии, Югославии и др.), в настоящее время наибольшее число случаев заболевания зарегистрировано на Ближнем Востоке (в Омане, Йемене, Сенегале, Объединенных Арабских Эмиратах, Турции, Израиле и др.), в Южной Африке и на Кавказе, что объясняется высоким уровнем близкородственных браков в этих ре- гионах [7, 8]. Не найдено различий в частоте встречаемости ХДМ в зависимости от расы, национальности и пола больных. Считается, что ХДМ наследуется по аутосомно-рецессивному типу [9−11]. R.M. Pascuzzi 2’2012 Нервно-мышечные Б О Л Е З Н И Лекции и обзоры 30 и соавт. (1990) [12], P. Manikoth и соавт. (2005) [3] опи- сали клинические наблюдения ХДМ с аутосомно-доминантным типом наследования, но большинство зарубежных экспертов в области наследственной нейромышечной патологии считают, что выше описанные заболевания лишь фенокопии ХДМ. Впрочем, этот вопрос окончательно не решен и нуждается в дополнительных молекулярно-генетических исследованиях.
ХДМ 1А типа не сокращает значимо продолжительность жизни больных. ХДМ 1В типа характеризуется высокой младенческой смертностью, но насколько это заболевание сокращает продолжительность жизни у выживших больных изучено недостаточно. ХДМ 1С типа и ХДМ 2 типа определенно сокращают продолжительность жизни: большинство больных не доживают до подросткового возраста.
В настоящее время нет данных об этнических или расовых особенностях эпидемиологии ХДМ.
Этиопатогенез
Среди патогенетических звеньев механизма развития ХДМ важную роль занимает нарушение функции мышечной мембраны за счет мутации перлекана — белка с молекулярным весом 400 кДа. Перлекан
играет важную роль в дифференцировке клеток, вклю-
чая внутриклеточный матрикс, а также в модуляции
факторов активации и развития рецепторов на наруж-
ной клеточной мембране в различных тканях [13, 14].
Перлекан связывается с различными мембранными
белками (коллагеном IV типа и ламинином 1 типа),
а также с рецепторами на наружной мембране клетки
(β
1
-интегрином и α-дистрогликаном) (рис. 1) [15].
ХДМ 1A типа (синдром Шварца—Джампела 1А типа, классический тип синдрома Шварца—Джампе- ла—Аберфельда; MIM 255800) обусловлена мутацией гена HSPG2 на хромосоме 1p34-p36.1, приводящей к синтезу аномального белка перлекана со сниженной функциональной активностью. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Описано рождение близне- цов с классической формой ХДМ 1А типа [16].
ХДМ 1В типа (синдром Шварца—Джампела 1В ти- па; MIM 255800) обусловлена мутацией гена HSPG2 на хромосоме 1p34-p36.1, приводящей к синтезу усеченно- го белка перлекана или к выраженному снижению син- теза белка перлекана. Тип наследования — аутосомно- рецессивный.
ХДМ 1С типа (синдром Силвермана—Хэндмекера, диссегментальная дисплазия Силвермана—Хэндме кера, Терминаль (окончание) нерва Основная мембрана мышцы (внеклеточный матрикс) Мембрана мышечной клетки Ацетилхолиновый рецептор Ацетилхолинэстераза α-β-дистрогликановый Аргин Перлекан Ламинил комплекс α β Рис. 1. Роль перлекана в нейромышечной функции [E. Arikawa-Hirasawa et al., 2002]2’2012 Нервно-мышечные Лекции и обзоры Б О Л Е З Н И 31 диссегментальная карликовость; MIM 224410) является следствием нулевой мутации гена HSPG2 на хромосоме 1p34-p36.1, приводящей к выключению синтеза белка перлекана. Тип наследования — аутосомно-рецес- сивный. Таким образом, ХДМ 1А, 1В и 1С типов — это ал- лельные состояния, обусловленные разными мутация- ми в одном и том же гене белка перлекана (HSPG2) на хромосоме 1p34-p36.1.
ХДМ 2 типа (синдром Шварца—Джампела 2 типа, синдром Стува—Видеманна; MIM 601559) обусловле- на нулевой мутацией гена LIFR на хромосоме 5p13.1 в локусе D5S418. Тип наследования — аутосомно-ре- цес сивный. Причина постоянной мышечной активности при ХМД недостаточно изучена. Возможно, аномальный перлекан служит причиной вторичного нарушения структуры ионных каналов мембраны мышечной клет- ки. Однако не ясно, почему этот дефект базальной мембраны приводит к развитию скелетных и морфо- логических аномалий. В настоящее время не найдено никаких свидетельств, указывающих на поражение перлекана при синдроме Стува—Видеманна, хотя симптоматика поражения мышц при этом типе ХДМ сходна с 1А, 1В и 1С типами заболевания. В 2003 г. Di Rocco нашел аномальное накопление липидных капель в мышцах больных с синдромом Стува—Виде- манна, хотя, что это означает, остается неясным.
Клиника
К 2008 г. на основе метаанализа всех доступных опи- саний случаев ХДМ в мировой медицинской практике, было выделено 44 клинических признака заболевания, включающие низкий рост, миотонию, грустное лицо, застывшее выражение лица, плотно сжатые губы, узкие глазные щели, маленькую нижнюю челюсть, мышечную гипертрофию, гипорефлексию, ограничение движений в суставах (бедренных, лучезапястных, межфаланговых на кистях и стопах, позвоночника), укорочение позво- ночника, короткую шею, фрагментацию эпифиза бе- дренной кости, дисплазию тазобедренных суставов, сoxa valga, сoxa vara, расширение метафизов, остеопороз, деформациию свода стоп, тонкий высокий голос, бле- фарофимоз, близорукость, длинные ресницы, беспоря- дочно растущие густые ресницы, плоское лицо, малень- кий рот, низко посаженные уши, маленькие яички, паховую и пупочную грыжи, прогрессирующую миото- нию, прогрессирующую атрофию мышц, переваливаю- щуюся (утиную) походку, полуприседающую позицию при ходьбе и стоянии, слюнотечение, неясную речь и др. Помимо вышеперечисленных общих клинических при- знаков ХДМ могут диагностироваться и другие клини- ческие симптомы, 7 из которых упоминаются авторами наиболее часто: когнитивные нарушения, снижение темпов роста, отставание костного возраста от паспорт- ного, косолапость, дислокация бедра, катаракта, малень- кая роговица. Однако в последние годы на основе на- копленных клинических описаний заболевания и достижений молекулярной генетики для ХДМ убеди- тельно показан клинико-генетический полиморфизм (рис. 2).
ХДМ 1A типахарактеризуется дебютом в раннем детском возрасте (обычно до 3 лет) с умеренного на- рушения дыхания и глотания. Характерны аномалии развития скелета: врожденные и приобретенные кон- трактуры суставов, короткие бедра, платисподилия, б в в г а Рис. 2. Различные типы хондродистрофической миотонии: а, б — мальчик с синдромом Шварца—Джампела 1А типа (костная дизморфия и ха- рактерное выражение лица, родился от здоровых родителей, развивался в соответствии с возрастом, с периода новорожденности имел негрубую дизморфию костей нижних конечностей, начал ходить в 17 мес, с 2-летнего возраста отмечено прогрессирующее изменение лица, с 7 лет — гене- рализованное повышение мышечного тонуса с ограничением двигательной активности ребенка, уменьшающееся на фоне приема 200 мг карбама- зепина, интеллект сохранен, посещал обычную школу) [U.C. Reed et al., 2002]; в — новорожденный с синдромом Стува—Видеманна [F.E. Navarrete Faubel et al., 2002]; г, д — новорожденная девочка с синдромом Шварца—Джампела 1В типа (г — типичное выражение лица с миотонией мими- ческой мускулатуры и блефарофимозом, д — рентгенография костей нижних конечностей демонстрирует укорочение и деформацию бедренных и большеберцовых костей) [P. Manikoth et al., 2005]2’2012 Нервно-мышечные Б О Л Е З Н И Лекции и обзоры 32 кифосколиоз и др. К клиническим особенностям за- болевания также относят: малоподвижность ребенка за счет затруднения движений на фоне миотоническо- го синдрома, маскообразное («неподвижное») выра- жение лица, сжатые губы, маленький рот, перевали- вающуюся походку, генерализованные мышечные гипертрофии (особенно бедер), редукцию сухожиль- ных рефлексов, положительный эффект от приема карбамазепина в виде снижения выраженности мио- тонического синдрома, высокий риск анестезиологи- ческих осложнений (злокачественной гипертемии), когнитивные нарушения (от легких до умеренных). В 20 % случаев больные с ХДМ 1А типа — умственно отсталые, однако в литературе описаны случаи, когда интеллект у таких больных даже превосходил приня- тые нормативы.
ХДМ 1В типа дебютирует в младенческом возрасте (до 1 года) и характеризуется яркой клинической сим- птоматикой, сходной с ХДМ 1А типа, но с более се- рьезными соматическими нарушениями (в первую очередь, дыхательными), грубыми скелетными анома- лиями и деформациями костей (напоминает болезнь Книста). Для ХДМ 1В типа характерна высокая ранняя детская смертность.
ХДМ 1С типа дебютирует в неонатальном возрасте, характеризуется (помимо выраженного миотоничес- кого синдрома) грубыми нарушениями размера и фор- мы тел позвонков (анизоспондилия), конечностей (микромелия).
ХДМ 2 типа характеризуется дебютом в неонаталь- ном периоде (при рождении ребенка). Заболевание чаще описывается в ревматологической и ортопедической литературе, поскольку преимущественно характеризу- ется деформацией длинных костей с радиологически характерными изменениями в метафизах (напоминает болезнь Пайла) с умеренным замедлением темпов роста, спонтанными переломами костей, мышечной гипото- нией, нарушениями дыхания и глотания, гипертерми- ческими эпизодами (возможна спонтанная злокаче- ственная гипертермия), отсутствием корнеальных рефлексов, редукцией сухожильных рефлексов, более тяжелым течением по сравнению с ХДМ 1А и 1Б типов, высокой ранней смертностью [17, 18].
Особенности клинического течения
Дебют ХДМ в подавляющем большинстве случаев приходится на первый год жизни. Из-за спазма пе- риоральной мускулатуры больной ребенок имеет за- труднения при сосании (не сразу начинает сосать при прикладывании к груди или к соске). Миотонические спазмы в скелетной мускулатуре приводят к снижению двигательной активности ребенка. Родители часто от- мечают, что у малыша сложно сразу забрать из ручки игрушку, ложку и т. п. Мышечная ригидность сохраня- ется во сне, а также после введения бензодиазепинов. По данным одних авторов, интеллект у таких пациен- тов сохранен, по данным других — негрубо или уме- ренно снижен [19, 20]. В среднем когнитивные нару- шения выявляются в 25 % случаев ХДМ. Большинство больных успешно оканчивают среднюю общеобразо- вательную школу.
При объективном осмотре диагностируются укоро- чение нижних конечностей, деформация бедренных костей, уменьшение объема пассивных и активных дви- жений в тазобедренных, коленных и голеностопных суставах. Разгибание предплечий в полном объеме не- возможно. Глубокие сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. Характерны спонтанные сокращения мышц (миотонические спазмы) и крампи, неразбор- чивая речь. Могут быть псевдогипертрофии мышц ко- нечностей, их уплотнение. Характерно формирование мышечных и суставных контрактур [21, 22]. Кроме мио- тонического синдрома, для ХДМ характерны аномалии развития скелета: остеопения, низкий рост (ниже 3-го центиля), брахидактилия (укорочение пальцев), нару- шение осанки (кифоз, сколиоз), платиспондилия (рав- номерное снижение высоты тела позвонка, сопрово- ждающееся увеличением его размера в горизонтальной плоскости), усиление поясничного лордоза, килевидная грудная клетка («куриная грудь»), вальгусная или варус- ная деформация костей голеней и/или бедер, дисплазия тазобедренных суставов, контрактуры суставов, которые прогрессируют до подросткового возраста [20, 23]. Встречаются паховые и пупочные грыжи, крипторхизм, гипоплазия яичек, слабость анального сфинктера, тран- зиторная лактозурия, гирсутизм.
Больные имеют характерное маскообразное вы- ражение лица (рис. 3): лицо плоское и малоподвижное за счет миотонии лицевой мускулатуры; губы плотно сжаты (маленький рот), снижена подвижность нижней челюсти. Характерны ретрогнатия, асимметрия лица, а также низкий рост волос и низко посаженные уши. Аномалии глаз включают короткую и узкую глазную щель (блефарофимоз), двусторонний птоз век, непра- вильный рост ресниц, двойной ряд ресниц (дисти- хиаз). В ряде случаев развивается тяжелая миопия, ювенильная катаракта. Страбизм и дислокация хруста- лика могут быть частью миотонии экстра- и интраоку- лярных мышц [24]. Иногда у больных ХДМ выявля- ются микрофтальм и микрокорнеа. Дуновение ветра в глаза приводит к усилению или появлению умерен- ного двустороннего блефароспазма. Выраженность блефарофимоза и птоза нарастают в течение жизни больного.
Для ХДМ 1А и 1В типов характерны аномалии раз- вития скелета, включая ригидный позвоночник с от- сутствием физиологических изгибов («плоский позво- ночник»), иногда со spina bifidae; короткие трубчатые кости с широкими концами; фрагментированный эпи- физ бедра; большой эпифиз дистальных отделов мало- берцовой и проксимальных отделов большеберцовой костей (рис. 4). Эти изменения напоминают изменения, характерные для болезни Книста (дисплазия Книста). Подобные рентгенографические признаки найдены при диссегментальной дисплазии типа Ролланда—Десбук- войса, первоначально обозначенной как выраженная инфантильная микромелическая хондродисплазия, на- поминающая болезнь Книста. К 16−18-летнему возрасту бедренные кости больных ХДМ значительно деформи- руются, нарастает деформация костей таза и двусторон- няя деформация шейки бедра, что приводит к обездви- живанию и необходимости постоянного постороннего ухода (рис. 5). Пациенты переносят повторные опера- тивные вмешательства [25].
При предоперационном консультировании боль-
ных ХДМ следует учитывать высокий риск анестезио-
логических осложнений. Во-первых, микрогнатия
и ригидность жевательной мускулатуры могут вызы-
вать механические трудности во время интубации
трахеи. В связи с этим для достижения необходимой
релаксации мышц и облегчения процесса интубации
иногда требуется большая доза мышечных релаксантов
типа рокурония, что с высокой долей вероятности
связывают с пониженной степенью деградации аце-
тилхолина. Осложнения во время анестезиологическо-
го пособия вызываются также ограничением дыхатель-
ной экскурсии за счет аномалий развития грудной
клетки и позвоночника. Описаны случаи развития вы-
раженного гастроспазма на фоне применения рокуро-
ния. Во-вторых, у больных ХДМ наиболее часто опи-
сывается потенциально летальное осложнение общей
анестезии — злокачественная гипертермия, частота
которой при этом заболевании достигает 25 %. Леталь-
ность при молниеносной форме злокачественной ги-
пертермии без использования дантролена, специфи-
ческого антидота, достигает, по разным оценкам, от 65
до 80 % [3, 26, 27]. Препараты, способные провоциро-
вать злокачественную гипертермию, называются триг-
герными агентами [28]. Традиционно триггерными
считаются деполяризующие миорелаксанты (сукци-
нилхолин, векуроний, панкуроний, декаметоний
и др.), галогенсодержащие ингаляционные (галотан,
десфлюран, севофлюран, энфлюран и др.) и некото-
рые внутривенные (пропофол, диприван) анестетики.
Другие препараты для внутривенной индукции (дро-
перидол, диазепам, мидазолам, этомидат, кетамин),
опиоиды, миорелаксанты (атракуриум, пипекурониум,
мивакуриум и доксакуриум, местные анестетики-
эстеры и оксид азота признаны безопасными, хотя
в последние годы этот список уточняется [3]. Для сня-
тия остаточных явлений нервно-мышечного блока без
всякого опасения можно применять антихолинэсте-
разные препараты, атропин и гликопирролат [27].
Злокачественная гипертермия у больных ХДМ может
быть спровоцирована и такими нефармакологически-
ми факторами, как страх перед операцией, стресс
и травма, а также фармакологическими средствами
(приемом нейролептиков, алкоголя), инфекционным
заболеванием [26].
Диагностика
При биохимическом исследовании в сыворотке крови больных ХДМ уровни креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартантамино- трансферазы (АСТ) и альдолазы могут быть в норме, незначительно или умеренно повышены. Уровень КФК в сыворотке крови значительно нарастает при эпизодах спонтанной или индуцированной (например, общей анестезией) злокачественной гипертермии, ассоциированной с рабдомиолизом скелетной муску- латуры.
Изменения, выявленные при электромиографии (ЭМГ) у больных ХДМ выявляются с 6−7-месячного возраста [29]. Стимуляционная ЭМГ при ХДМ не ис- пользуется (как правило, скорость проведения воз- буждения по сенсорным и моторным волокнам пери- ферических нервов в норме). При проведении игольчатой ЭМГ регистрируются миотонические и/ или псевдомиотонические разряды, реже положитель- ные острые волны и/или потенциалы фибрилляций (рис. 6), напоминающие спонтанную мышечную ак- тивность при нейромиотонии (синдроме Исаакса) [3].
Данные биопсии мышц неспецифичны: выявляют- ся гистологические изменения, характерные для мио- патии. Чаще регистрируется вариабельность размеров мышечных волокон, дегенерация миофибрилл, цен- тральное расположение ядер миоцитов, замещение мы- шечных волокон жировой и соединительной тканью. Рентгенологические методы исследования костей конечностей и туловища позволяют выявить признаки остеохондродистрофии, кифоза позвоночника. В по- следние годы с целью диагностики поражений костно- мышечной системы у больных ХДМ успешно приме- няются компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) [30].
При проведении МРТ и КТ головы и шеи выявля- ются множественные нарушения развития костей чере- па: платибазия, базилярная импрессия, повышенная пневматизации сосцевидных отростков, нарушение раз- вития венозных синусов (рис. 7). Описаны случаи кор- тикальной атрофии мозга, компрессионной миелопа- тии. При нейросонографии у новорожденных с ХДМ в ряде случаев выявляются признаки агенезии мозоли- стого тела, аномалии развития третьего желудочка.
В качестве пренатальной диагностики используют ультразвуковое исследование (УЗИ) плода. Эта скри- нинговая методика направлена на выявление анома- лий строения скелета, нарушения сосательных дви- жений у плода, многоводия. Кроме того, при УЗИ на 17−19-й неделе беременности (уже в пренатальном периоде у плода с ХДМ) могут быть обнаружены при- знаки врожденных контрактур, укорочение или дефор- мация бедер.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ХДМ проводится с целью исключения болезни Книста (метатропиче- ская карликовость 2 типа), болезни Пайла, диссегмен- тальной дисплазии типа Ролланда—Десбуквойса, син- дрома ригидного человека, конгенитальных миопатий, конгенитальной дистрофической миотонии1типа (ми- отонии Штейнерта—Куршманна—Баттена), нейро- миотонии (синдрома Исаакса) [3]. Для дифференциальной диагностики различных типов ХДМ ведущую роль играет генетическая диагностика — ДНК-типи- рование, которое уже сегодня входит в число важней- ших методов лабораторной диагностики наследствен- ных нервно-мышечных заболеваний, в том числе в рамках пренатальной диагностики в семьях с отяго- щенным наследственным анамнезом [31−33].Лечение
На сегодняшний день эффективного патогенети- ческого лечения ХДМ не разработано [34]. Рекомен- дуется соблюдение рационального режима дня, огра- ничение (исключение) провоцирующих факторов (в первую очередь физического перенапряжения). Реабилитационные мероприятия должны быть щадя- щими и индивидуализированными, динамично ме- няться в зависимости от стадии развития патологиче- ского процесса. Занятия лечебной физкультурой (ЛФК) необходимы, однако физические нагрузки не должны быть чрезмерными, необходима их индивиду- альная дозированность и регулярность проведения. Следует избегать пищевых продуктов, богатых солями калия (картофеля, изюма, кураги, бананов и др.). Пи- тание больного должно быть рациональным, богатым витаминами, клетчаткой. Важно соблюдение техноло- гии приготовления блюд, поскольку из-за выраженно- го спазма периоральной мимической мускулатуры и тризма жевательных мышц больные имеют слож- ности с приемом и пережевыванием пищи. Орофарин- геальная дисфагия, характерная для ХДМ, обусловли- вает высокий риск аспирации пищевого болюса в верхние дыхательные пути и развития аспирацион- ной пневмонии. С целью профилактики нарастания выраженности миотонического синдрома больным ХДМ не рекомендуется купаться в холодной воде, есть мороженое и пить холодные напитки. Профилактиче- ские мероприятия позволяют больному дольше оста- ваться социально адаптированным.Нефармакологические методы лечения ХДМ (мас- саж, ЛФК и другие методы физиотерапии) очень важ- ны, поскольку могут устранить (или минимизировать) необходимость назначения лекарственных препаратов. Цели физиотерапии при ХДМ — снижение выражен- ности миотонического синдрома и увеличение силы мышц-разгибателей конечностей, замедление темпов прогрессирования мышечных и скелетных контрактур. Рекомендуются пресные, соляные и хвойные ванны (36−37 °С, продолжительность 10−15 мин, 10−15 ванн ежедневно или через день). Возможно применение местных ручных и ножных ванночек с постепенным повышением температуры воды от 37−38 до 39−42 °С (10−20 ванн ежедневно на курс лечения), парафиновых или озокеритовых аппликаций по типу «чулок» и «пер- чаток» (продолжительность воздействия 20−30 мин, 10−15 процедур ежедневно или через день); назнача- ются инфракрасные лучи на дистальные отделы ко- нечностей (доза среднетепловая, продолжительность воздействия 15−20 мин, 10−15 процедур ежедневно), легкий (щадящий) массаж мышц конечностей.
При санаторно-курортном лечении предпочтение следует отдавать санаториям, находящимся в подоб- ных климатических условиях (не требующих тяжелой адаптации), может быть несколько более мягких (юж- ные районы края, области, соседние районы). Воз- можно направление больных ХДМ на курорты клима- тические, приморские, грязевые, бальнеологические с хлоридными натриевыми, радоновыми, углекислыми водами.
Данных рандомизированных плацебоконтроли- руемых исследований эффективности лекарственных препаратов при ХДМ в доступной специальной меди- цинской литературе не найдено, что может быть обу- словлено низкой частотой встречаемости этого забо- левания. С целью уменьшения выраженности миотонического синдрома при ХДМ рекомендуется назначение ацетазоламида, антиаритмических пре- паратов (дифенина, хинина), антиконвульсантов (кар- бамазепина, вальпроатов, фенитоина), местное введе- ние ботулотоксина. Для улучшения трофики мышц рекомендуется применение витамина Е, препаратов селена, гинкго билобы, таурина, кофермента Q10. Однако следует помнить, что ни один из упомянутых выше препаратов не одобрен именно для ХДМ.
Ацетазоламид (диакарб) назначается перорально по 0,01 мг/кг/сут через день.
Карбамазепин — ингибитор натриевых каналов, препарат может оказывать прямое влияние на нейро- трасмиттерные системы нейронов. Стартовая доза при ХДМ — 100 мг 2 раза в день. Средняя терапевтическая доза — 0,6 г/сут (для взрослых) или 10−20 мг/кг/сут (для детей) [18, 35]. В последующем доза препарата может быть снижена до 0,2−0,4 г/сут и рекомендована для длительного приема в качестве поддерживающей терапии. Удобна как для приема больным, так и для поддержания стабильного уровня препарата в сыво- ротке крови в течение суток форма карбамазепина с замедленным высвобождением (финлепсин ретард, тегретол ЦР).
Фенитоин (дилантин) стабилизирует инактивиро- ванные формы натриевых каналов и блокирует каль- циевые каналы L-типа нейронов и скелетной муску- латуры. Фенитоин назначается детям с ХДМ в разовой дозе 30 мг перорально однократно, когда ребенку наи- более «мешает» мышечный спазм. Предложено также курсовое лечение фенитоином (дилантином) с посте- пенным увеличением суточной дозы до 4−8 мг/кг/сут в 2 приема.
Положительный эффект на миотонический син- дром оказывает дифенин, угнетающий нервно-мышеч- ную передачу. Препарат назначают по 0,05−0,1 мг 3 раза в день (0,15−0,3 мг/сут) в течение 3−4 нед с по- следующим снижением до поддерживающей дозы (0,05 мг/сут). Неплохие результаты описаны при со- вместном применении дифенина с глюконатом каль- ция. После отмены препарата его действие продолжа- ется в течение 2−3 нед [36, 37].
Антиаритмический препарат квинидин (квинин, кардиоквин, квинора) блокирует открытые или инак- тивированные натриевые каналы, назначается для снижения чрезмерной спонтанной мышечной актив- ности у больных с ХДМ в тестовой дозе 200 мг одно- кратно перорально. При отсутствии идиосинкразии и иных побочных реакций назначается взрослым в су- точной дозе 200—300 мг перорально, у детей не при- меняется. Квинина сульфат (формула Q), оптичесий изомер квинина, по клиническому эффекту напоми- нает квинидин, назначается взрослым больным с ХДМ в суточной дозе не более 300 мг/сут, в педиатрии не применяется. Рекомендуется назначение квинина сульфата при выраженной ночной мышечной ригид- ности. Следует помнить об обязательном динамиче- ском ЭКГ- контроле на фоне приема антиаритмиче- ских препаратов. Возможно также применение других антиаритмических препаратов: прокаинамида (про- канбида, пронестила), мексилетина (мекситила). Сле- дует помнить, что применение данной группы лекар- ственных препаратов требует динамического контроля с помощью ЭКГ (предпочтелен ЭКГ-мониторинг по Холтеру) и диспансерного наблюдения у кардиолога- аритмолога (по показаниям).
Flynn (2001) и Vargel (2006) описали опыт успешно- го применения ботулотоксина типа А (ботокса), про- изводного Clostridium botulinum, при блефарофимозе у больных с ХДМ. Препарат вводился в дозе 25−50 ЕД в круговые мышцы глаз 1 раз в 6 мес. Стартовая доза составила 25 ЕД, разде