Е.В. Глущенко1, Н.А. Шнайдер1, М.И. Воевода2, В.Н. Максимов2, А.А. Аллахвердян2, Е.А. Козулина1, М.С. Пилюгина1
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития, Красноярск1, РФ; НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск2, РФ
В настоящей статье рассматривается роль молекулярно-генетического исследования в доклинической диагностике наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1 А типа на клиническом примере заболевания у ребенка 7 лет.
Ключевые слова: наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута, молекулярно-генетическое исследование, ДНК-диагностика.
CLINICAL CASE OF PRECLINICAL DIAGNOSIS OF HEREDITARY MOTOR-SENSORY NEUROPATHY CHARCOT-MARIE-TOOTH TYPE 1A IN 7-YEAR-OLD BOY
Е. V. Glushenko1, N. A. Shnayder1, M. I. Voevoda2, V.N. Maksimov2, A. A. Allachverdyan2, E. A. Kozulina1, M. S. Pilyugina1
Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk1, RF; State Scientific Research Institute of Therapy RAMS, Novosibirsk2, RF
This paper examines the role of molecular genetic studies in the preclinical diagnosis of hereditary neuropathy Charcot-Marie-Tooth on the clinical case of early diagnosis of disease in a child 7 years old.
Key words: hereditary neuropathy Charcot-Marie-Tooth, molecular genetic study, DNA diagnostics.
Введение
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута (ННШМТ, син.: невральная амиотрофия, OMIM: 118200, 118210) – это наиболее распространенная форма (1:2500) среди всех наследственных нейропатий, характеризующаяся генетической гетерогенностью, выраженным клиническим полиморфизмом и хронически прогрессирующим течением [5, 7]. В России распространенность ННШМТ составляет 5,7 на 100000 [6]. По данным Е.А. Козулиной (2006), распространенность ННШМТ в Красноярске составила 9,17 на 100 000 населения [8]. Для сравнения, в Новокузнецке распространенность этого заболевания составляет 4,0 на 100000 населения (Корень О.Л., 2003), Самарской области - 13,3 на 100000 (Скупченко В.В., Новикова Н.П., 2001), Томске - 0,0218 на 10-3, Томской области - 0,0230 на 10-3 (Пузырев В.П., Назаренко Л.П., 2000). Различие в структуре ННШМТ между регионами Западной Сибири (Новокузнецк, Томск, Томская область) и Восточной Сибири (Красноярский край) могут быть исторически обусловлены особенностью заселения и освоения данных регионов.
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута поражает все расы и национальности без возрастных и гендерных различий, но чаще страдают люди молодого, трудоспособного возраста (20-30 лет). Прогредиентное течение заболевания с быстрым развитием осложнений и отсутствием эффективного лечения у больных с ННШМТ приводит к снижению качества жизни и ранней ивалидизации (рис. 1, 2). Однако ННШМТ не влияет на фертильность и продолжительность жизни больных, что обусловливает их значительное накопление в семьях и в популяции в целом [5, 9].
В соответствии с данными электрофизиологических и морфологических методов исследования, характера поражения периферических нервов можно четко дифференцировать 2 основных типа ННШМТ [5, 8]:
1. миелинопатии (ННШМТ 1 типа), характеризующиеся по данным электронейромиографии (ЭНМГ), значительным снижением скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным (менее 38 м/с) и чувствительным волокнам периферических нервов, а морфологически - сегментарной гипертрофической демиелинизацией нервов с формированием так называемых «луковичных головок»;
2. аксонопатии (ННШМТ типа 2), характеризующиеся первичным поражением аксонов периферических нервов, при этом СПИ по периферическим нервам в пределах нормы или умеренно снижены, а на биопсии - структура миелина остается сохранной.
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута 1 типа – наиболее частый вариант, на долю которого приходится более 80% случаев ННШМТ [1, 4]. В абсолютном большинстве случаев заболевания из группы ННШМТ 1 типа наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинически ННШМТ 1 типа характеризуется дебютом в возрасте 10-20 лет, сухожильной арефлексией, потерей глубокой и поверхностной чувствительности, периферическими дистальными парезами конечностей, деформацией стоп, кистей, позвоночника, тремором конечностей, вегетативными нарушениями [5, 8].
Основной ген, ответственный за развитие большинства случаев ННШМТ 1 типа, расположен на коротком плече 17 хромосомы (17р11.2-р12) и кодирует синтез структурного белка периферического миелина РМР22 (рис. 2). Дупликация в гене РМР22 данного хромосомного локуса обуславливает развитие ННШМТ 1А типа. Распространенность ННШМТ 1А типа наиболее высока и достигает 12,9 случаев на 100000 населения [4, 9, 10].
Трудности диагностики ННШМТ связаны с клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболевания (рис. 3). В наибольшей степени страдают толстые «быстрые» нервные волокна, покрытые миелиновой оболочкой («мякотные» волокна) – такие волокна иннервируют скелетные мышцы. Длинные волокна повреждаются сильнее, поэтому в первую очередь нарушается иннервация наиболее дистальных (удаленных) мышц, испытывающих большую физическую нагрузку – это мышцы стоп и голеней, в меньшей степени – мышцы кистей и предплечий. Важной составляющей ранней диагностики ННШМТ является тщательно собранный семейный анамнез (анализ родословной) и, по возможности, обследование всех больных членов семьи первой и второй степени родства, включая клинически асимптомных/малосимптомных («здоровых») носителей мутантного гена. Это важно для уточнения типа наследования и расчета генетического риска наследования ННШМТ в данной семье [2, 10].
У клинически симптомных больных основным методом диагностики является фенотипирование (внешние признаки заболевания – парезы, амиотрофии, контрактуры суставов, нарушения локомоторных функций). На доклинической стадии заболевания, при отсутствии ЭНМГ-признаков демиелинизации или аксонопатии, молекулярно-генетическое исследование является единственно возможным методом ранней диагностики ННШМТ [4, 9]. Но в связи с тем, что ДНК-диагностика является дорогостоящим и мало доступным для большинства населения методом диагностики в РФ, в нашей стране до сих пор редко даже клинически поставленный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием.
В то же время в отягощенных по данному заболеванию семьях профилактика ННШМТ основывается на медико-генетическом консультировании и пренатальной ДНК-диагностике причинных генных мутаций [2, 3, 7]. Важную роль молекулярно-генетического тестирования в ранней (доклинической) диагностике ННШМТ в отягощенных семьях демонстрирует представленный клинический пример.
Клинический пример
Пробанд А., 7 лет. (IV, 9), был активно осмотрен нами как родственник первой линии родства больного с ННШМТ, жителя Красноярского края. На момент осмотра активно жалоб не предъявлял.
В неврологическом статусе у пробанда нарушений не выявлено. По данным компьютерной паллестезиометрии с использованием отечественного «Вибротестера МБН» (Москва) - высокочувствительного метода диагностики нарушений вибрационной чувствительности - показатели с дистальных отделов верхних и нижних конечностей у ребенка находились в пределах возрастной нормы. По результатам ЭНМГ срединного, малоберцового и большеберцового нервов снижения скоростных и амплитудных показателей не зарегистрировано.
Семейный (наследственный) анамнез был отягощен по материнской линии: наследственная сенсомоторная нейропатия Шарко-Мари-Тута была диагностирована у двоюродных бабушек (II,2; II,6) и двоюродного дяди пробанда (III,2) (рис. 4). Однако тип наследования заболевания из-за отсутствия сведений о состоянии здоровья других родственников пробанда на момент первичного осмотра ребенка уточнить не удалось.
Во всех впервые диагностированных нами случаях (исключая пробанда – асимптомного носителя мутации) клиническая картина заболевания периферической нервной системы была однотипной и характеризовалась медленно прогредиентным дистальным вялым тетрапарезом с формированием деформаций по типу «полых» стоп, амиотрофиями, преимущественно мышц кистей и стоп, расстройством всех видов чувствительности на уровне дистальных отделов рук и ног, нарушением походки.
В ходе активного неврологического осмотра и параклинического обследования членов родословной пробанда первой и второй линии родства на базе Межкафедральной лаборатории медицинской генетики КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого нами впервые была выявлена ННШМТ у мамы пробанда (III,21), а также еще у 8 членов родословной: I,1; II,8; II,12; III,13; III,14; III,15; IV,1; IV,8 (рис. 5).
Клинический диагноз ННШМТ всем выявленным больным членам родословной пробанда был подтвержден нами нейрофизиологически и генетически. Компьютерная паллестезиометрия и ЭНМГ проводилась всем выявленным нами больным, а также клинически асимптомным («здоровым») членам родословной в условиях кабинета нейро-мышечной патологии Межкафедральной научно-исследовательской лаборатории медицинской генетики КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск). Молекулярно-генетические исследования проводились совместно с Лабораторией молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Для выявления причинной мутации, характерной для ННШМТ 1А типа, использовались реагенты фирменного набора «CMT-dup» (ООО «Центр Молекулярной генетики», Москва).
У асимптомного пробанда А. нами также была выявлена дупликация в гене РМР22 на хромосоме 17р11.2 по двум маркерам 17dup5 и 17dup4 (рис. 6).
Учитывая отягощенный клинико-генеалогический анамнез и результаты ДНК-диагностики у пробанда, нами была впервые на доклинической стадии диагностирована Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута 1А типа, семейная форма, с аутосомно-доминантным типом наследования.
Родителям и участковому педиатру даны рекомендации по диспансерному наблюдению ребенка у врача-нейрогенетика, выбору спортивных нагрузок, питанию, особенностям подбора обуви, лечебной физкультуре, санаторно-курортному лечению для снижения темпов прогрессирования заболевания (стабилизации патологического процесса).
Заключение
Таким образом, на клиническом примере убедительно показано, что молекулярно-генетическое исследование лежит в основе доклинической диагностики бессимптомного носительства мутантного гена и является основным и пока единственно возможным подходом к профилактике прогрессирования ННШМТ в отягощенных семьях.
Список литературы
1. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник. ― М.: ГЭОТАР, 2002. – 448с.
2. Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. ― М: Медицина, 2003. ― 446с.
3. Глущенко Е.В. Диагностика наследственной нейропатии Шарко-Мари-Тута у детей // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство. - Красноярск. - 2009. - Т.1. - С. 62-66
4. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. – М: МИА, 2002. – 591с.
5. Левин О.С. Полиневропатии – М.: МИА, 2006. – 496с.
6. Шнайдер Н.А, Глущенко Е.В, Козулина Е.А. Наследственные нейропатии // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2008. - № 5, Приложение III.- С. 88-94.
7. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В. Наследственная нейропатия – гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний периферической нервной системы // Вестник Клинической больницы № 51. – 2009. – Т. 3, № 4. – С.15-20.
8. Шнайдер Н.А., Глущенко Е.В., Кантимирова Е.А. и др. Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута: Учебное пособие для последипломного образования врачей. - Красноярск: Издательство Гротеск, 2010. – 105с.
9. Gallardo E, García A, Combarros O. et al. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication: spectrum of clinical and magnetic resonance imaging features in leg and foot muscles // Brain. – 2006. – Vol. 129, №2. Р. 426-437.
10. Lee Y.C, Lee T.C, Lin K.P. et al. Clinical characterization and genetic analysis of a possible novel type of dominant Charcot-Marie-Tooth disease // Neuromuscul Disord. – 2010. Vol. 20 №8. – Р. 534-539.
(c) Все права защищены. Полное или частичное копирование материала статьи разрешено только при обязательном указании автора и прямой гиперссылки. // Клиническое наблюдение доклинической диагностики наследственной моторно-сенсорной нейропатии Шарко-Мари-Тута 1А типа у 7-летнего мальчика / Е.В. Глущенко, Н.А. Шнайдер, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, А.А. Аллахвердян, Е.А. Козулина, М.С. Пилюгина // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Т.IV, №2-3.- С.104-108.