Изменения внутренних органов при туберозном склерозе (болезни Бурневилля-Прингла) включают рабдомиомы сердца, ангиомиолипомы почек, почечные кисты (поликистоз почек), почечно-клеточную карциному, лимфоангиомиоматоз легких, ангиомиолипомы надпочечников, печени, ректальные полипы.

Согласно международным критериям (Швеция, 1998), туберозный склероз (синоним: комплекс туберозного склероза, болезнь Бурневилля-Прингла) может быть диагностирован при наличии у больного следующих первичных, вторичных и третичных признаков или их комбинации.

Вторичные признаки:

• первая степень родства,
• рабдомиома сердца (гистологическое или радиографическое подтверждение),
• ретинальные гамартомы или депигментированные пятна,
• церебральные туберсы (подтвержденные радиологически),
• некальцинированные субэпендимальные узлы (подтвержденные радиологически),
• участки шагреневой кожи,
• лимфоангиомиоматоз легких (гистологически подтвержденный),
• ангиомиолипома почек (гистологически и радиологически подтвержденная),
• поликистоз почек (гистологически подтвержденный).

Характерной особенностью этих изменений является их множественный характер, часто двухстороннее (билатеральное) расположение в парных органах, возможность длительного бессимптомного течения, а также возраст-зависимая манифестация, которая колеблется в широком возрастном диапазоне ― от 5 – 7 до 30 – 40 лет жизни человека, страдающего туберозным склерозом.

Рабдомиома (фетальная гамартома сердца)

Рабдомиома ― это характерное (патогмоничное) для туберозного склероза поражение сердца.

Вовлечение сердца отмечается часто, но обычно протекает бессимптомно. Кардиальные нарушения рабдомиомы вызывают сравнительно редко, но у больных более юного возраста они встречаются чаще, чем в более старших возрастных группах.

Рабдомиомы локализуются в любой полости сердца, но преимущественно – в желудочках. Более характерно их расположение в левой половине сердца. В очень редких случаях рабдомиомы могут локализоваться в предсердиях, исходя из межпредсердной перегородки. Опухоль может располагаться интрамурально или пролабировать в полость сердца.

При туберозном склерозе обычно рабдомиома не имеет капсулы (некапсулированная доброкачественная опухоль), но четко отграничена от окружающих тканей, может состоять из одного узла или быть множественной.

	Ультразвуковая диагностика множественных рабдомиом сердца: опухоли показаны стрелками [from Roach ES, Delgado MR: Tuberous sclerosis. Dermatol Clin 1995;13:151–161].
	Рабдомиома сердца: показан интраоперационный вид опухоли у 3-летней девочки с недиагностированным туберозным склерозом – рабдомиома в виде одиночной массы, расположенной в правом желудочке [The Armed Forces Institute of Pathology Electronic Fascicles, 2008].

Кардиологические симптомы рабдомиом у новорожденных

При опухолях сердца (рабдомиомах), диагностированных внутриутробно, особенно при массивных опухолях, в 25 – 30% случаев наблюдается внутриутробная смерть плода либо дети рождаются преждевременно с низкой оценкой по шкале Апгар, имеют распространенные отеки и выраженный цианоз. Имеются сообщения о случаях смерти новорожденных от застойной сердечной недостаточности. Примерно у 50% новорожденных опухоль может выявиться случайно при проведении планового эхокардиографического обследования по поводу туберозного склероза. Обычно эти опухоли не нарушают гемодинамику и не имеют выраженного интрамурального роста. Известны случаи диагностики рабдомиомы при обследовании новорожденных по поводу пароксизмальной тахикардии.

Кардиологические симптомы рабдомиомы у детей младшего возраста

- Нарушения сердечного ритма (тахикардию, миграцию водителя ритма, блокаду сердечной проводимости, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или синдром WPW, фибрилляцию желудочков).
- Нарушение сократительной функции миокарда при интрамуральном расположении опухоли.
- Сердечная недостаточность вследствие обструкции камер сердца опухолью.

Кардиологические симптомы рабдомиомы у детей старшего возраста

У детей с туберозным склерозом старшего возраста рабдомиомы сердца обычно бессимптомны. Редко могут наблюдаться преходящая блокада левой ножки пучка Гисса, псевдоишемические изменения на электрокардиограмме.

Динамика клинического течения рабдомиом у детей с туберозным склерозом

Рабдомиомы сердца, как правило, быстро увеличиваются во время второй половины беременности и, в основном, достигают максимальных величин к моменту рождения ребенка, а затем постепенно уменьшаются в размерах.

Большинство рабдомиом исчезают бесследно. Спонтанная регрессия рабдомиом описана у детей младше 6 лет. После 6 лет опухоли обычно не исчезают, однако могут несколько уменьшаться в размере. Регресс опухолей при туберозном склерозе может наблюдаться как в размере, так и в числе. Случаи малигнизации этой опухоли не описаны.

Однако кардиологические осложнения рабдомимы могут приводить к летальному исходу даже в раннем детском возрасте.

Ретинальные гамартомы (факомы)

У 50% больных с туберозным склерозом выявляются полиморфные глазные симптомы, которые наиболее часто манифестируют в первые 2 года жизни ребенка и условно подразделяют на две большие группы: ретинальные и неретинальные. Наиболее часто встречаются доброкачественные опухоли сетчатки - ретинальные гамартомы (факомы), которые обычно двухсторонние и часто множественные.

По внешнему виду ретинальные гамартомы (факомы) подразделяются на кальцинированные (симптом «тутовой ягоды») и некальцинированные.

Они располагаются поверхностно по отношению к сосудам сетчатки и могут быть обнаружены, когда эти сосуды кажутся прерванными или частично затемненными. Факомы обычно локализованы около или по краю диска зрительного нерва, но могут быть выявлены и на периферии сетчатки. Их размеры варьируют от 0,5 до 4 диаметров диска зрительного нерва.

Типичные варианты гамартом сетчатки (факом)

1-й вариант - наиболее распространенный вариант. Гамартомы сетчатки глаза имеют нежную, относительно плоскую и гладкую поверхность, оранжево-розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются преимущественно в поверхностных слоях сетчатки.

2-й вариант - гамартомы сетчатки глаза имеют узловатый вид и напоминают тутовую ягоду. Они белого цвета, кальцифицированные, светонепроницаемые.

3-й вариант - гамартомы сетчатки глаза сочетают в себе признаки первых двух клинических вариантов. Они имеют округлую форму с узловатым и кальцифицированным центром и полупрозрачной, гладкой периферией оранжево – розового цвета.

a)	б)

Ретинальная гамартрома («тутовая ягода») [Roach E.S., 1992]: а) – схематичное изображение гамартом сетчатки, часто располагающихся на диске зрительного нерва или в виде отдельных очажков по периферии глазного дна; б) – офтальмоскопия глазного дна у больного с туберозным склерозом.

Клиника гамартом сетчатки (факом)

- Клинические проявления гамартом наблюдаются крайне редко.
- Основным симптомом является прогрессирующее снижение зрения.
- В некоторых случаях туберозный склероз проявляется только специфическими офтальмологическими изменениями при углубленном обследовании с использованием современного диагностического оборудования.

Неретинальные глазные симптомы

Помимо поражения сетчатки глаз, у пациентов с туберозным склерозом могут наблюдаться неретинальные глазные симптомы:

• ангиофибромы век,
• депигментация радужной оболочки глаз,
• депигментация сетчатки,
• атипичная колобома,
• катаракта,
• отек диска зрительного нерва,
• выпадение полей зрения (гомонимная гемианопсия),
• непаралитическое косоглазие,
• парез VI черепного нерва,
• кровоизлияния в стекловидное тело.

Вторичные кожные симптомы туберозного склероза

Шагреневая кожа

Участки «шагреневой кожи» (peau chagrin, франц. ― «недубленая, грубая, жесткая кожа») ― это четко выраженное локальное скопление фиброзных гамартром, сливающееся в относительно большую бляшку.

Участки «шагреневой кожи» на туловище больной с туберозным склерозом [Максимова Ю.В., 2009].

Бляшки «шагреневой кожи» развиваются у детей, больных туберозным склерозом, в первом десятилетии жизни примерно у 40 % больных и представляют собой соединительно-тканные невусы. В большинстве случаев «шагреневая кожа» появляется на втором десятилетии жизни больного (до 60% случаев). Однако, поскольку в большинстве случаев фиброзные гамартомы имеют различные сроки своего появления, их диагностическое значение уступает пигментным изменениям кожи при этом заболевании.

Бляшки «шагреневой кожи» имеют вид плоских, слегка выступающих над поверхностью кожи очагов, желто-коричневого или розового цвета, внешне напоминают свиную кожу или апельсиновую кожуру. Эти участки обычно располагаются на задней поверхности туловища, особенно часто в пояснично-крестцовой области. Отличительной чертой является их асимметричность. Размер вариабелен: от нескольких миллиметров до 10 см и более. Количество участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чаще они бывают единичными.

Не являясь абсолютно характерным (патогмоничным) симптомом туберозного склероза, тем не менее, «шагреневые пятна» являются вторым по частоте встречаемости кожным симптомом после депигментированных пятен. Некоторые авторы считают участки «шагреневой кожи» облигатным признаком туберозного склероза и указывают частоту встречаемости до 21 – 68% случаев.

Лимфангиомиоматоз легких

Легкие вовлекаются в патологический процесс у больных туберозным склерозом обычно после 30 лет жизни. Симптоматика легочной дисфункции развивается приблизительно у 1% больных туберозным склерозом, в подавляющем числе случаев течение асимптомное, а поражение легких выявляется случайно при скрининговом обследовании по другим причинам или в порядке диспансеризации. Классическое осложнение туберозного склероза со стороны легких – лимфангиолейомиоматоз, реже наблюдается мультифокальная микронодулярная пневмокистозная гиперплазия.

Поражение легких при туберозном склерозе встречаются у женщин в 5 раз чаще, чем у мужчин. Первые клинические симптомы лимфангиолейомиоматоза легких, как правило, включают кашель, дыхательную недостаточность и рецидивирующий пневмоторакс.

Спонтанный пневмоторакс у 28-летней пациентки с туберозным склерозом [Narayan R.L., 2008]: внезапно развились диспноэ и боль в правой половине грудной клетки, после чего присоединились тахикардия, тахипноэ, гипоксия. На обзорной рентгенографии грудной клетки в прямой проекции (А), проведенной на момент настоящей экстренной госпитализации, стрелками показан пневмоторакс. При проведении компьютерной томографии грудной клетки (В) на момент предыдущей госпитализации были визуализированы множественные кисты легких (показаны стрелками) на фоне легочного лимфангиолейомиоматоза.

На рентгенограмме грудной клетки при лимфангиолейоматозе у больных с туберозным склерозом выявляется усиленный рисунок легочной паренхимы и характерный паттерн «сотовых» легких (кисты легких), распространяющийся на всю их паренхиму или только на ее изолированные участки. КТ грудной клетки у взрослых обычно позволяет визуализировать поражение легких при туберозном склерозе даже при отсутствии клинической дыхательной симптоматики.

Если в клинической картине туберозного склероза у женщин молодого возраста доминируют прогрессирующая одышка, рецидивирующие пневмо- и хилоторакс, а также хилоперикард, кровохарканье, асцит и лимфаденопатия, то необходимо заподозрить лимфангиолейомиоматоз.

Ангиомиолипомы и поликистоз почек

Изменения со стороны почек, по данным разных авторов, встречается в 47 – 85% случаев туберозного склероза, причем изолированное поражение почек в дебюте заболевания встречается в 1 – 2% случаев, а при аутопсийном исследовании, по данным клиники Mayo, - в 100% случаев. При этом ангиомиолипомы выявлены у 48% больных, кисты — у 35%, а сочетание ангиомиолипом и кист — у 17% больных.

Реже у больных с туберозным склерозом встречаются другие виды опухолей (почечноклеточная карцинома, онкоцитома) и неопухолевое поражение почек — фокальный сегментарный гломерулосклероз. Описаны также сосудистые дисплазии и пороки почечной ткани, тубуло–нтерстициальный нефрит, мембрано–пролиферативный гломерулонефрит и нефрокальциноз.

Как правило, поражение почек при туберозном склерозе манифестирует во второй – третьей декадах жизни, однако клинические симптомы могут проявляться и в более ранние сроки.

Ангиомиолипомы почек

Ангиомиолипомы почек выявляются у 2/3 взрослых пациентов с туберозным склерозом. Обычно ангиомиолипомы множественные, двусторонние и длительное время имеют бессимптомное течение.

По данным Steiner и соавт., у 17% больных с ангиомиолипомами почек выявляются признаки туберозного склероза, причем нередко отмечается двустороннее поражение. Хотя в небольшой части случаев ангиомиолипомы имеют склонность к малигнизации, они протекают асимптомно значительно чаще, чем кисты. При ультразвуковом исследовании почек ангиомиолипомы выглядят как эхопозитивные округлые образования в почечной паренхиме. При величине их менее 4 см в диаметре, как правило, никаких клинических проявлений не отмечается. При дальнейшем росте в центре ангиомиолипомы может появиться участок просветления, свидетельствующий о потенциальной возможности забрюшинного или внутрипочечного кровотечения.

Дифференциальная диагностика ангиомиолипом почек

Ангиомиолипомы, ассоциированные с туберозным склерозом	Ангиомиолипомы, не ассоциированные с туберозным склерозом
Двухсторонние	Односторонние
Множественные	Единичные
Встречаются в детском возрасте без половой акцентуации	Встречаются у женщин среднего возраста

Гигантская ангиомиолипома почки в сочетании с множественными небольшими ангиомиолипомами [Weiner D.M. et al., 1998]: морфологический препарат после хирургической операции – нефрэктомии; ангиомиолипомы показаны стрелками.

Считается, что ангиомиолипомы почек больше 4 см в диаметре имеют тенденцию к спонтанному кровоизлиянию. Кровотечение может быть как острым, так и хроническим и квалифицируется как угрожающее жизни состояние. Основными клиническими симптомами кровоизлияния из ангиомиолипомы являются: острые абдоминальные боли, падение артериального давления, холодный пот, анемия, возможна гематурия и микроальбуминурия. Эти опухоли в редких случаях сдавливают почечные артерии, приводя к гипертензии. Иногда они вызывают боли и кровотечения, а в части случаев ― почечную недостаточность.

Кисты почек

Кисты почек у больных с туберозным склерозом могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают единичными или множественными, часто неотличимыми от кист при поликистозной болезни взрослого типа.

Патогенез поликистоза почек при туберозном склерозе достаточно сложен, но считается, что основной причиной развития кист является гиперплазия клеток канальцевого эпителия, который при этом имеет специфические и уникальные, не встречающиеся при других видах кистоза черты: эозинофильность, крупное гиперхромное ядро.

Чаще кисты почек при туберозном склерозе небольшого размера, двусторонние. Они обнаруживаются более чем в 1/3 случаев туберозного склероза, но клинические проявления они вызывают лишь у небольшого числа больных. Почечные кисты выявляются как при мутации в гене TSC1, так и в гене TSC2. При мутации в гене TSC1 кисты чаще солитарные, односторонние и выявляются реже, чем при мутации в гене TSC2.

Возраст выявления кист различен. Наиболее часто они диагностируются позже 10 лет, однако в ряде случаев поликистоз выявляется у детей раннего возраста, и даже при ультразвуковом исследовании плода. Первыми клиническими симптомами кистоза почек могут быть боль в пояснице или гематурия. Исключением является рано выявленная поликистозная болезнь, которая может дебютировать артериальной гипертензией.

Для постановки диагноза поликистоза почек достаточно ультразвукового исследования (УЗИ). Внутривенная урография проводится в тех случаях, когда имеет место деформация чашечно–лоханочной системы с нарушением оттока мочи, присоединение инфекции.

Осложнения поликистоза почек:

• артериальная гипертензия,
• инфекции мочевых путей,
• почечное кровотечение,
• хроническая почечная недостаточность.

Снижение функции почек при поликистозе, как правило, выявляется в третьей – четвертой декадах жизни больного.

Прогрессированию почечной недостаточности способствуют тяжелые физические нагрузки, а также беременность. Однако, в целом, при туберозном склерозе терминальная хроническая почечная недостаточность возникает нечасто.

Ультразвуковая диагностика кист почек у больного с туберозным склерозом.

Опухоли почки

В возрастном контингенте 20 – 30 лет к другой по частоте патологии почек при туберозном склерозе относятся гамартомы, которые могут сочетаться с саркомой почки.

Злокачественные опухоли при туберозном склерозе выявляются в 4,4% случаев, то есть чаще, чем в популяции, с преобладанием у женщин (81%). Средний возраст их выявления — 29 лет. Билатеральное поражение встречается в 25% случаев. Наиболее часто диагностируется почечно-клеточная карцинома.

Летальность

Летальность, связанная с патологией почек при туберозном склерозе, занимает второе место в структуре смертности после поражения центральной нервной системы. Наиболее часто причиной смерти становится хроническая почечная недостаточность.

В 1996 г. F. Shillinger и R. Montagnac описали 65 случаев туберозного склероза, все больные наблюдались в центрах гемодиализа Франции. По данным авторов, частота терминальной хронической почечной недостаточности составила 1 на 100 случаев заболевания. Чаще она выявлялась у женщин (63,1%) и диагностировалась, в среднем, в 29 – летнем возрасте. В половине случаев хронической почечной недостаточности она была первым симптомом манифестации туберозного склероза. Причинами хронической почечной недостаточности были: ангиомиолипоматоз почек (23%), поликистоз почек (18,5%), сочетание кист и ангиомиолипом почек (53%), злокачественные опухоли почек (13,8%).

Хроническая почечная недостаточность при туберозном склерозе связана со сдавлением функционирующей ткани опухолевыми массами и/или кистами, а также - с частичной или тотальной нефрэктомией (при операциях по поводу осложненных ангиомиолипом), что ведет к гиперфильтрации в сохранных нефронах и возникновению вследствие этого гломерулосклероза.

Материал подготовили:
Наталья Шнайдер, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, руководитель Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Евгения Шаповалова, ассистент кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, невролог-нейрогенетик Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Источник:
- Шнайдер Н.А., Максимова Ю.В., Максимов В.Н., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А. Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла): Учебное пособие с грифом УМО Министерства образования РФ для системы последипломного образования врачей. / Под ред. Н.А. Шнайдер, Ю.В. Максимовой. ― Красноярск, 2010. – 112 с.

Полезные статьи:
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Эпидемиология факоматозов // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Том IV, №2-3.- С.46-54.
- Шнайдер Н.А. Туберозный склероз: дефиниция, особенности клинического течения // Международный неврологический журнал. - 2010. - № 2(32).- С.5-13.
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А., Дмитренко Д.В., Садыкова А.В., Шаповалова Л.П. Детская эпилепсия: эпидемиология, особенности клинического течения // Вестник клинической больницы № 51. - 2010. - Т. III, № 10.- С.32-37.
- -Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Молгачев А.А., Дмитренко Д.В., Шаповалова Е.А. Значение междисциплинарного подхода к диагностике туберозного склероза (болезни Бурневилля-Прингла) // Медицина Сибири: новые технологии диагностики, лечения и профилактики, этические аспекты // Материалы III Сибирского Конгресса Человек и лекарство (лекции, статьи, тезисы докладов). Том 2.- Красноярск.- 2009.- С.184-189.
- Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А., Молгачев А.А., Шаравии Л.К. Клинические наблюдения поздней диагностики туберозного склероза у детей младшего школьного возраста // Вестник клинической больницы № 51. – 2008. – Т. III, № 6.- С.51-58.

Полезные ссылки:
- Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого http://klinika.krasgmu.ru/common.php?page_doc&doc=7753

© Авторские права защищены. При использовании материала ссылки на авторов и КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого обязательны.